비례위험 가정과 모형 진단

Cox 모형의 위험비를 관찰기간 전체에 걸쳐 일정하다고 볼 수 있을까요? Cox 비례위험모형은 설명변수와 사건 발생 위험의 관계를 분석하는 방법이지만, 이 모형을 사용하려면 비례위험 가정(Proportional Hazards Assumption)을 확인해야 합니다. 앞 장에서는 Cox 모형의 위험비(HR)를 해석했습니다. 이번 장에서는 그 위험비를 관찰기간 전체에 걸쳐 일정하다고 볼 수 있는지, 그리고 가정이 적절하지 않을 때 어떻게 대응할 수 있는지 알아봅니다.

Cox 모형은 두 대상 또는 집단의 위험비가 시간에 따라 일정하다고 가정합니다. 설명변수의 값이 달라도, 그 차이에 따른 상대적인 위험의 비율은 관찰기간 동안 유지된다는 의미입니다.

여기서 주의할 점은 두 집단의 위험함수 자체가 시간에 따라 변하면 안 된다는 뜻이 아니라는 것입니다. 각 집단의 위험은 시간에 따라 달라질 수 있지만(02장), 두 집단의 위험비는 일정해야 한다는 가정입니다.

신약 치료의 효과가 치료 초기에 크게 나타났다가 시간이 지날수록 약해진다고 가정해 보겠습니다.

• 치료 초기: 치료군의 사건 위험이 대조군보다 크게 낮음
• 치료 중기: 두 집단의 위험 차이가 줄어듦
• 치료 후기: 두 집단의 위험비가 초기와 다른 수준으로 변함

그림 1은 치료 효과가 처음 6개월에만 나타나도록(HR 0.35) 만든 모의 환자 600명의 자료입니다. 이 자료에 Cox 모형을 그대로 적합하면 위험비 0.74(95% CI 0.60~0.90) 하나가 나오는데, 이는 강한 초기 효과와 효과 없는 후기를 평균한 값이어서 어느 시기의 실제 관계도 제대로 설명하지 못합니다.

그림 2처럼 생존곡선을 보면 초반에 벌어진 간격이 6개월 이후에는 더 커지지 않습니다. 비례위험 가정이 위반되었다고 해서 모든 Cox 모형을 사용할 수 없는 것은 아닙니다. 어떤 변수가 가정을 위반하는지, 위반이 어느 정도인지, 연구 질문에 어떤 영향을 미치는지에 따라 대응 방법을 선택해야 합니다.

Schoenfeld 잔차(Schoenfeld Residual)는 Cox 모형에서 사건이 발생한 시점의 설명변수 값과, 해당 시점의 위험집단을 바탕으로 모형이 기대하는 설명변수 값을 비교해 계산하는 잔차입니다. 쉽게 말하면, 실제 사건이 발생한 대상의 특성이 모형이 예상한 특성과 얼마나 다른지를 사건 시점마다 확인하는 데 사용합니다.

Schoenfeld 잔차는 사건이 관찰된 시점에 대해 계산되므로, 일반적인 회귀분석의 잔차처럼 모든 대상에게 동일한 방식으로 존재하는 것은 아닙니다. 치료 효과가 초기에 강하다면, 초기에 사건을 겪은 사람 중에는 모형의 예상보다 대조군이 많고, 후기에는 예상보다 치료군이 많아집니다. 그래서 비례위험 가정이 적절하다면 적절히 스케일링한 Schoenfeld 잔차가 시간에 따라 뚜렷한 체계적 패턴을 보이지 않아야 하고, 위반되면 추세가 나타납니다.

그림 3에서 치료 여부의 잔차 평활선은 시간이 지날수록 위로 올라가 위험비의 로그값이 커지는(효과가 약해지는) 모습을 보이고, 연령은 거의 수평입니다. 잔차와 시간 순위의 상관으로 검정한 결과는 다음과 같습니다(사건 375건).

일반적인 유의수준 0.05를 기준으로 치료 여부와 전체 모형의 결과는 가정 위반 가능성을 시사합니다. 하지만 p값이 작다는 이유만으로 위반의 크기나 실질적 중요성을 확정할 수는 없으며, 표본 크기와 사건 수, 그래프의 패턴을 함께 살펴야 합니다. 사건이 수천 건이면 사소한 변화도 유의하게 나오고, 사건이 적으면 큰 변화도 놓칠 수 있습니다. 반대로 p값이 크다고 해서 비례위험 가정이 확실히 성립한다고 증명된 것도 아닙니다.

가정 위반이 확인되거나 의심된다면 연구 목적에 맞는 대안을 고려할 수 있습니다.

그림 4는 가장 간단한 시간 상호작용으로, 추적 기간을 6개월 전후로 나눠 위험비를 따로 추정한 결과입니다. 0~6개월의 위험비는 0.36(95% CI 0.25~0.52), 6개월 이후는 1.09(0.84~1.41)로, 하나의 위험비 0.74보다 실제 관계를 훨씬 잘 보여줍니다. 구간 경계는 결과를 본 뒤가 아니라 임상적 근거로 미리 정하는 것이 좋습니다.

층화 Cox 모형은 층화에 사용한 변수의 기저 위험함수가 층마다 다르도록 허용하지만, 해당 변수의 위험비를 직접 추정하지는 않습니다. 또한 시간가변 설명변수와 시간에 따라 변하는 회귀계수는 서로 다른 개념입니다. 설명변수의 값 자체가 추적 중 변하는 상황(예: 혈압 측정값이 바뀜)인지, 설명변수와 위험의 관계가 시간에 따라 변하는 상황(이 장의 예)인지 구분해야 적절한 모형을 선택할 수 있습니다.

비례위험 가정 진단은 단순히 "통과" 또는 "실패"로 표시하는 것보다 구체적으로 설명하는 것이 좋습니다.

• 어떤 변수에서 위반 가능성이 나타났는지
• 잔차 그래프에서 어떤 시간적 패턴이 보였는지
• 검정 결과와 그래프가 서로 일치하는지
• 가정 위반에 대응해 어떤 모형이나 해석을 선택했는지

• 비례위험 가정은 설명변수에 따른 위험비가 시간에 따라 일정하다는 가정입니다.
• Schoenfeld 잔차는 이 가정을 진단하는 대표적인 도구입니다.
• 잔차 그래프, 변수별 검정과 전체 모형 검정을 함께 살펴야 합니다.
• p값이 크다고 가정이 성립한다고 증명되는 것은 아니며, p값이 작다고 위반의 크기가 자동으로 결정되는 것도 아닙니다.
• 가정이 맞지 않으면 시간가변 효과, 층화 Cox 모형, RMST 등 연구 질문에 적합한 대안을 고려할 수 있습니다.

다음은 08 AFT 모형(가속수명모형)입니다. Cox 모형이 순간적인 사건 위험의 상대적 차이에 초점을 맞춘다면, AFT 모형은 설명변수가 사건 발생까지 걸리는 시간을 얼마나 늘리거나 줄이는지에 초점을 맞춥니다.