Log-rank 검정

두 생존곡선이 달라 보일 때, 그 차이는 우연일까요? Log-rank 검정은 두 집단 또는 여러 집단의 생존곡선이 통계적으로 다른지 평가하는 방법입니다. 03장 Kaplan–Meier 추정이 각 집단의 생존확률을 추정하고 곡선으로 보여주는 방법이라면, Log-rank 검정은 관찰된 생존 양상의 차이가 우연한 변동만으로 설명될 수 있는지 검정합니다. 이 장에서는 검정의 원리와 계산, 결과 해석과 한계를 알아봅니다.

Kaplan–Meier 생존곡선을 그리면 집단별 생존확률이 시간에 따라 어떻게 변하는지 확인할 수 있습니다. 하지만 곡선이 눈으로 보기에 달라 보인다고 해서 반드시 통계적으로 유의한 차이가 있는 것은 아닙니다.

그림 1의 왼쪽은 곡선이 꽤 달라 보이지만 각 집단이 12명뿐이라 p = 0.42이고, 오른쪽은 곡선이 거의 겹쳐 보이지만 각 300명이라 p = 0.006입니다. 이처럼 표본 크기와 사건 발생 패턴에 따라 검정 결과가 달라질 수 있습니다. Log-rank 검정은 관찰된 사건 발생 시점마다 각 집단에서 실제로 발생한 사건 수와, 집단 간 생존에 차이가 없다고 가정했을 때 기대되는 사건 수를 비교합니다.

신약 치료군과 대조군의 환자를 추적하면서 질병이 재발하기까지 걸린 시간을 기록했다고 가정해 보겠습니다.

그림 2처럼 곡선이 다르게 나타나더라도 통계적 유의성은 검정 결과를 통해 평가해야 합니다. 두 집단을 비교할 때 귀무가설을 기각하면, 두 집단의 생존 양상이 통계적으로 유의하게 다르다는 근거가 있다고 판단합니다. 다만 어느 집단의 생존이 더 좋은지, 차이가 얼마나 큰지는 생존곡선과 추가적인 추정치를 함께 확인해야 합니다.

Log-rank 검정은 각 사건 발생 시점에서 실제 사건 수와 기대 사건 수의 차이를 누적해 비교합니다. 두 집단을 비교할 때 사건 시점 i에서 다음 정보를 이용합니다.

그림 3은 각 6명인 작은 예에서 직접 계산한 결과입니다. 사건 시점마다 그 순간의 위험집단 구성에 따라 치료군에 기대되는 사건 수 E를 구하면 합계는 5.78인데, 실제로는 3건만 일어났습니다. 이 차이를 분산으로 나누면 χ² = 5.81입니다. 두 집단의 표준적인 Log-rank 검정에서는 이 통계량을 자유도 1인 카이제곱 분포와 비교해 p값을 계산하고, 여러 집단을 비교할 때는 일반적으로 자유도가 집단 수에서 1을 뺀 값이 됩니다.

그림 4처럼 치료군의 사건이 기대보다 계속 적게 쌓이면 O − E가 0에서 멀어지고 χ²가 커집니다. 실제 계산에서는 각 시점의 위험집단 구성, 동률 사건시간과 중도절단 등을 고려합니다. 핵심은 단순히 전체 사건 수만 비교하는 것이 아니라, 각 사건 시점에 위험에 노출되어 있던 대상의 수를 반영해 비교한다는 것입니다.

그림 2 자료의 분석 결과는 다음과 같습니다.

일반적인 유의수준 0.05를 기준으로 하면 p값이 0.05보다 작으므로 귀무가설을 기각합니다. 즉, 두 집단의 생존함수가 같다는 가설과 관찰된 자료가 잘 부합하지 않는다는 결과입니다. 결과는 다음과 같이 표현할 수 있습니다.

그림 5처럼 치료군과 대조군 비교에서는 치료를 받은 환자와 대조군 환자의 생존 양상이 다른지, 고객 이탈 시간 비교에서는 서로 다른 서비스나 가입 조건을 가진 고객 집단의 이탈까지 걸리는 시간이 다른지, 제품 수명 비교에서는 서로 다른 소재나 제조 공정을 적용한 제품의 고장까지 걸리는 시간이 다른지 평가합니다. Log-rank 검정은 중도절단이 있는 생존자료에서도 사용할 수 있지만, 중도절단과 생존시간의 관계에 관한 적절한 가정이 필요합니다. 또한 집단 간 생존곡선의 차이를 평가하는 검정이지, 여러 설명변수의 영향을 동시에 조정하는 회귀모형은 아닙니다.

첫째, 교란변수를 조정하지 않습니다. 치료군과 대조군의 연령이나 질병 중증도가 다르다면, 관찰된 생존곡선의 차이에 이러한 요인들이 영향을 미쳤을 수 있습니다.

그림 6은 치료 효과가 전혀 없도록 만든 모의 자료입니다. 치료군에 젊은 환자가 많아 전체로는 p < .001로 차이가 크지만, 연령별로 나누면 차이가 거의 없습니다(p = 0.88, 0.28). 여러 설명변수를 고려하려면 Cox 비례위험모형과 같은 방법을 검토할 수 있습니다.

둘째, 효과의 크기를 직접 알려주지 않습니다. p값은 집단 간 생존 차이에 관한 통계적 근거를 나타내지만, 위험이 몇 배 차이 나는지 또는 생존기간이 얼마나 달라지는지는 직접 알려주지 않습니다.

셋째, 생존곡선이 교차하는 상황에서는 주의가 필요합니다.

Log-rank 검정은 전체 추적기간에 걸친 사건 발생 양상을 종합해 비교합니다. 그림 7처럼 집단 간 위험 차이의 방향이 시간에 따라 바뀌거나 생존곡선이 크게 교차하면, 앞뒤의 차이가 상쇄되어 분명한 차이가 있어도 검정력이 낮아질 수 있습니다(p = 0.37). 이런 경우에는 연구 목적에 따라 제한평균생존시간(RMST)이나 시간에 따라 효과가 달라지는 모형 등을 고려할 수 있습니다.

• Kaplan–Meier 추정은 생존곡선을 추정하고, Log-rank 검정은 집단별 생존곡선의 차이를 평가합니다.
• 각 사건 시점의 실제 사건 수와 기대 사건 수를 비교합니다.
• p값이 작으면 집단 간 생존함수가 같다는 귀무가설에 반하는 근거가 됩니다.
• 검정 결과만으로 효과의 크기나 원인을 단정할 수 없습니다.
• 교란변수 조정이 필요하거나 생존곡선이 교차하는 경우에는 다른 분석 방법도 검토해야 합니다.

다음은 05 제한평균생존시간(RMST)입니다. Log-rank 검정의 p값만으로는 차이의 크기를 충분히 설명하기 어렵다는 점을 바탕으로, 일정한 기간까지의 평균 생존시간을 이용해 집단 간 차이를 해석하는 방법을 알아봅니다.