Kaplan–Meier 추정

모든 대상의 사건 시점을 알지 못해도 생존곡선을 그릴 수 있습니다. Kaplan–Meier 추정은 관찰된 사건시간과 중도절단 정보를 이용해 시간에 따른 생존확률을 추정하는 방법입니다. 생존분석에서 가장 널리 사용되는 비모수적 방법 중 하나로, 특정 시점까지 사건이 발생하지 않고 남아 있을 확률을 생존곡선으로 보여줍니다. 이 장에서는 생존곡선이 만들어지는 원리와 계산 방법, 그리고 결과에서 확인할 내용을 알아봅니다.

일반적인 평균이나 비율만으로는 사건이 발생하기까지 걸리는 시간과 중도절단을 충분히 반영하기 어렵습니다. 환자 10명을 12개월 동안 추적했을 때, 일부 환자는 3개월이나 8개월에 재발하고 다른 환자는 연구 종료 시점까지 재발하지 않을 수 있습니다. 또 일부는 추적 도중 관찰이 중단될 수도 있습니다.

그림 1처럼 Kaplan–Meier 추정은 이러한 관측치를 모두 활용해 시간에 따른 생존확률을 계산합니다. 모든 대상의 실제 사건 발생 시점을 알아야 하는 것은 아닙니다.

Kaplan–Meier 생존곡선은 계단 모양으로 나타납니다.

그림 2처럼 세로축은 추정 생존확률, 가로축은 관찰시간이며, 중도절단은 그래프에 작은 표시로 나타내기도 합니다. 아래의 위험집단 수는 각 시점에 아직 관찰 중인 대상의 수입니다. 곡선이 가파르게 내려가는 구간은 해당 구간에서 사건이 상대적으로 집중되었음을 보여줍니다. 다만 곡선만으로 사건의 원인을 설명하거나 집단 간 차이가 통계적으로 유의하다고 결론 내릴 수는 없습니다.

Kaplan–Meier 추정량은 사건이 발생한 각 시점에서의 조건부 생존 비율을 차례로 곱해 계산합니다.

환자 5명을 관찰한다고 가정하겠습니다. 사건은 질병 재발이며, 관찰시간의 단위는 개월입니다.

그림 3처럼 첫 번째 사건은 2개월에 발생합니다. 사건 직전 위험집단에는 5명이 있으므로 Ŝ(2) = 1 × (1 − 1/5) = 0.8, 즉 80%입니다. 3개월에는 B가 중도절단됩니다. 사건이 발생한 것은 아니므로 생존곡선은 내려가지 않지만, 이후 위험집단에서 B를 제외합니다. 4개월에는 위험집단에 3명이 남아 있고 그중 1명에게 사건이 발생하므로 Ŝ(4) = 0.8 × (1 − 1/3) ≈ 0.533, 약 53.3%입니다.

6개월에는 사건이 발생한 D와 중도절단된 E가 같은 시점에 관찰됩니다. 같은 시점에 사건과 중도절단이 발생했다면 분석 소프트웨어의 처리 규칙을 확인해야 합니다. 표준적인 계산에서는 사건이 중도절단보다 먼저 일어난 것으로 보고, 사건 직전 위험집단(D, E 2명)을 기준으로 Ŝ(6) = 0.533 × (1 − 1/2) ≈ 0.267로 갱신합니다. 이 자료에서 생존확률이 처음 50% 이하로 내려가는 시점은 6개월이므로, 중앙생존시간은 6개월입니다.

그림 5처럼 전체 5명에서 사건 수를 빼는 단순 계산은 4개월에 0.60, 6개월에 0.40으로 Kaplan–Meier 추정보다 높게 나옵니다. 중도절단된 B를 끝까지 사건이 없는 사람처럼 셌기 때문입니다. Kaplan–Meier 추정은 각 사건 시점의 위험집단 크기를 고려해 생존확률을 누적 계산하는 방법입니다.

중도절단된 대상은 관찰이 끝난 시점까지의 정보를 제공합니다. 그 시점 이후의 사건 발생 여부는 알 수 없으므로, 이후 위험집단에서는 제외됩니다. 3개월에 추적이 종료된 환자는 3개월까지 사건이 발생하지 않았다는 정보를 제공하지만, 6개월에도 사건이 없었을 것이라고 가정할 수는 없습니다.

그림 6처럼 시간이 지날수록 사건과 중도절단으로 위험집단이 줄어듭니다. Kaplan–Meier 추정은 중도절단이 발생한 시점과 그 이후의 위험집단을 적절하게 반영합니다. 다만 중도절단이 사건 위험과 관련되어 발생하는 경우에는 추정치가 편향될 수 있습니다(01장 중도절단). 따라서 중도절단이 발생한 이유와 분석 가정을 함께 살펴봐야 합니다.

첫째, 중앙생존시간(Median Survival Time)은 추정 생존확률이 50% 이하로 내려가는 시점입니다. 그림 7의 모의 자료에서는 약 15개월입니다. 둘째, 신뢰구간과 위험집단 수로 추정치의 불확실성과 각 시점에 실제로 관찰 중인 대상이 얼마나 남아 있는지 확인합니다. 추적 후반부에는 위험집단이 작아져 신뢰구간이 넓어지고 추정이 불안정해질 수 있습니다.

셋째, 그림 8처럼 치료군과 대조군 등 집단별 생존곡선을 그려 생존확률의 시간적 패턴을 비교할 수 있습니다. 이 예에서 치료군 곡선은 50%까지 내려오지 않아, 관찰 범위 안에서는 중앙생존시간을 추정할 수 없습니다. 중앙생존시간은 평균생존시간과 다릅니다. 중앙생존시간은 추정 생존확률이 50%가 되는 시점을 나타내며, 평균생존시간은 생존시간 분포 전체를 기준으로 계산합니다.

따라서 집단별 생존 양상을 탐색하거나 결과를 시각화할 때 Kaplan–Meier 추정이 유용합니다. 하지만 집단 간 차이를 검정하려면 Log-rank 검정 등을 추가로 고려하고, 여러 변수를 동시에 분석하려면 Cox 비례위험모형 등을 검토할 수 있습니다.

• Kaplan–Meier 추정은 중도절단을 고려해 시간에 따른 생존확률을 추정합니다.
• 사건이 발생하면 생존곡선이 내려가고, 중도절단만 발생하면 곡선이 즉시 내려가지는 않습니다.
• 각 사건 시점의 위험집단 크기를 이용해 조건부 생존 비율을 누적 계산합니다.
• 중앙생존시간, 특정 시점의 생존확률, 신뢰구간과 위험집단 수를 주요 결과로 확인할 수 있습니다.
• 집단 간 생존곡선의 차이가 통계적으로 유의한지 판단하려면 별도의 검정이 필요합니다.

다음은 04 Log-rank 검정입니다. Kaplan–Meier 곡선으로 집단별 생존 양상을 확인했다면, Log-rank 검정은 두 집단 또는 여러 집단의 생존곡선이 통계적으로 다른지 평가하는 대표적인 방법입니다.