제한평균생존시간(RMST)

암 환자에게 두 가지 치료법을 적용한 후 24개월 동안 추적관찰했다고 가정해 보겠습니다. 치료법 A를 받은 환자들은 치료 초기에 좋은 결과를 보였지만, 시간이 지나면서 생존확률이 빠르게 감소했습니다. 반면 치료법 B를 받은 환자들은 초기에는 상대적으로 낮은 생존확률을 보였지만 이후에는 감소 폭이 작았습니다.

두 치료법 중 어느 쪽이 더 좋은 결과를 보였다고 판단해야 할까요?

Kaplan–Meier 생존곡선을 비교하면 시간에 따른 생존확률의 변화를 확인할 수 있습니다. 로그랭크 검정으로 두 집단의 생존함수가 통계적으로 다른지도 검정할 수 있습니다. 하지만 이러한 결과만으로 실제 생존시간이 얼마나 차이 나는지 설명하기는 어렵습니다.

Cox 회귀분석에서 사용하는 위험비(Hazard Ratio, HR)도 마찬가지입니다. 위험비는 순간적인 사건 발생 위험의 상대적인 크기를 나타내지만, 환자가 평균적으로 몇 개월 더 생존했는지를 직접 알려주지는 않습니다.

이러한 질문에 답하기 위해 사용하는 방법이 제한평균생존시간(Restricted Mean Survival Time, RMST) 분석입니다.

RMST는 연구자가 정한 기간 안에서 기대되는 평균 생존시간을 계산합니다. 예를 들어 24개월을 기준으로 분석했다면, 각 치료 집단의 환자가 24개월 동안 평균적으로 몇 개월을 생존하는지 추정할 수 있습니다.

이번 글에서는 RMST의 계산 원리부터 실제 치료법 비교 사례, 제한 시점의 선택, RMST 차이와 비율, 신뢰구간, Kaplan–Meier 및 Cox 회귀와의 차이, 결과 해석과 주의사항까지 살펴보겠습니다.

일반적인 평균 생존시간은 사건이 발생하기까지의 전체 시간에 대한 기대값입니다. 하지만 실제 생존자료에서는 모든 환자의 사망 시점을 관찰하기 어렵습니다.

예를 들어 24개월 동안 환자를 추적했는데 연구가 종료될 때까지 생존한 환자가 많다면, 이들이 이후 얼마나 더 생존할지는 알 수 없습니다. 따라서 전체 평균 생존시간을 추정하기 어려울 수 있습니다. RMST는 계산 범위를 미리 정한 시점까지 제한하여 이러한 문제를 다룹니다.

사건 발생시간을 T, 제한 시점을 τ(타우)라고 하면 다음과 같이 표현합니다.

이는 사건이 제한 시점 이전에 발생했다면 실제 사건까지의 시간을 반영하고, 제한 시점까지 사건이 발생하지 않았다면 최대 τ까지의 시간만 계산한다는 의미입니다.

중도절단이 있는 실제 자료에서는 관찰된 생존시간을 단순히 평균내지 않습니다. Kaplan–Meier 등의 방법으로 생존함수를 추정한 뒤 해당 생존함수 아래 면적을 이용해 RMST를 계산합니다.

예를 들어 24개월 RMST가 20.5개월이라면, 해당 집단의 환자들은 24개월의 제한된 기간 안에서 평균적으로 약 20.5개월을 생존할 것으로 추정된다는 의미입니다.

RMST는 왜 필요한가요?

생존분석에서는 Kaplan–Meier 추정법, 로그랭크 검정, Cox 회귀분석을 자주 사용합니다.

그러나 각각의 방법은 서로 다른 질문에 답합니다. Kaplan–Meier 분석은 특정 시점까지 생존할 확률을 보여줍니다. 로그랭크 검정은 집단 간 생존함수에 통계적으로 차이가 있는지 평가합니다. Cox 회귀분석은 여러 변수와 순간적인 사건 발생 위험 사이의 관계를 위험비로 표현합니다.

반면 RMST는 정해진 관찰 기간에 두 집단의 평균 생존시간이 얼마나 차이 나는지 보여줍니다. 예를 들어 다음과 같은 결과가 나타났다고 가정해 보겠습니다.

이 경우 24개월 시점의 생존확률 차이는 10%p입니다. 하지만 RMST를 비교하면 24개월 동안 치료법 A 집단의 평균 생존시간이 치료법 B 집단보다 1.8개월 길었다고 설명할 수 있습니다.

다만 두 지표는 서로 다른 의미를 가집니다. 24개월 생존확률은 그 시점까지 생존할 확률이고, RMST는 24개월 동안 누적된 평균 생존시간입니다. 따라서 생존확률이 같은 두 집단도 그 이전의 생존곡선이 다르면 RMST가 다르게 나타날 수 있습니다.

수식은 다음과 같습니다.

여기서 S(t)는 시점 t까지 사건이 발생하지 않을 확률이고, τ는 분석자가 정한 제한 시점입니다. 예를 들어 환자 100명의 생존확률이 다음과 같이 변화했다고 가정해 보겠습니다.

각 사건 시점 사이에서는 Kaplan–Meier 생존확률이 일정하게 유지된다고 가정합니다. 이때 12개월 RMST는 다음과 같이 계산할 수 있습니다.

따라서 12개월 RMST는 10.2개월입니다. 이는 이 집단의 환자가 치료 시작 후 12개월 동안 평균적으로 약 10.2개월을 생존할 것으로 추정된다는 의미입니다. 중요한 점은 RMST가 단순히 12개월 생존확률인 60%에 12개월을 곱한 값이 아니라는 사실입니다.

RMST는 관찰 기간 전체에 걸친 생존확률의 변화를 반영합니다.

환자는 각 치료 집단에 120명씩 배정되었으며, 치료 시작 이후 최대 24개월 동안 추적관찰했습니다. 이 예제에서는 무작위 배정된 연구를 가정하고, 관심 사건을 모든 원인에 의한 사망으로 정의하겠습니다.

연구 질문은 다음과 같습니다.

이 질문에 답하기 위해 각 집단의 Kaplan–Meier 생존함수를 추정하고 24개월까지의 RMST를 계산했다고 가정하겠습니다. 이후 두 집단의 RMST 차이와 비율, 신뢰구간을 이용하여 치료 효과를 평가할 수 있습니다.

Kaplan–Meier 생존곡선에서는 무엇을 확인하나요?

RMST를 계산하기 전에 각 치료 집단의 Kaplan–Meier 생존곡선을 확인하는 것이 좋습니다.

예를 들어 다음과 같은 생존확률이 관찰되었다고 가정하겠습니다.

치료법별 생존확률

이 예제에서는 모든 관찰 시점에서 치료법 A의 생존확률이 치료법 B보다 높게 나타났습니다. 특히 24개월 시점의 생존확률은 치료법 A가 70%, 치료법 B가 60%로 10%p 차이를 보였습니다.

그러나 24개월 시점의 생존확률만으로는 두 집단의 전체 생존 경험을 충분히 설명하기 어렵습니다. 앞선 24개월 동안 언제 사망이 발생했는지도 중요하기 때문입니다. 예를 들어 한 집단에서 치료 시작 직후 사망이 집중되었다면, 다른 집단과 최종 생존확률이 비슷하더라도 RMST는 더 낮게 나타날 수 있습니다.

따라서 RMST는 특정 시점의 생존확률뿐 아니라 관찰 기간 전체에 걸친 생존시간의 차이를 보여준다는 장점이 있습니다.

두 집단의 결과는 다음과 같습니다.

24개월 RMST 분석 결과

실제 개별 환자 자료를 분석한 결과는 아닙니다.

치료법 A의 RMST는 21.0개월로 나타났습니다. 이는 치료법 A 집단의 환자들이 24개월의 관찰 범위 안에서 평균적으로 약 21.0개월을 생존할 것으로 추정된다는 의미입니다. 치료법 B의 RMST는 19.2개월이었습니다.

따라서 두 집단의 평균 생존시간 차이는 1.8개월입니다. 또한 제한평균손실시간(Restricted Mean Time Lost, RMTL)은 제한 시점에서 RMST를 뺀 값으로 계산할 수 있습니다. 치료법 A의 경우 24 - 21.0 = 3.0개월이며, 치료법 B는 24 - 19.2 = 4.8개월입니다.

이는 24개월까지의 제한된 기간에서 사건으로 인해 잃은 평균적인 생존시간을 나타냅니다. 다만 RMST와 RMTL을 합산하면 제한 시점이 된다는 것은 정의에 따른 관계이며, 서로 독립된 두 개의 분석 결과를 의미하지는 않습니다.

계산식은 다음과 같습니다.

앞선 예시에서는 다음과 같습니다. 21.0 - 19.2 = 1.8개월 이는 24개월의 제한된 관찰 기간 안에서 치료법 A 집단의 평균 생존시간이 치료법 B 집단보다 1.8개월 길었다는 의미입니다.

RMST 차이는 시간 단위로 표현되기 때문에 해석이 직관적입니다. 예를 들어 RMST 차이가 3개월이라면 두 집단의 제한평균생존시간이 3개월 차이 난다고 설명할 수 있습니다.

다만 RMST 차이는 선택한 제한 시점에 따라 달라집니다. 12개월까지의 RMST 차이와 24개월까지의 RMST 차이는 서로 다른 값일 수 있습니다. 따라서 결과를 보고할 때는 RMST 차이뿐 아니라 제한 시점도 반드시 함께 제시해야 합니다.

RMST 비율(RMST Ratio)은 무엇인가요?

RMST 비율은 두 집단의 제한평균생존시간을 나누어 계산하는 지표입니다.

계산식은 다음과 같습니다.

앞선 사례에서는 다음과 같습니다. 21.0 ÷ 19.2 ≈ 1.094 즉, 치료법 A의 24개월 RMST는 치료법 B보다 약 9.4% 높게 나타났습니다.

다만 이를 치료법 A의 실제 생존시간이 모든 환자에게서 9.4% 증가했다는 의미로 해석해서는 안 됩니다. RMST 비율은 정해진 제한 시점까지의 평균 생존시간을 비교한 상대적인 지표입니다.

RMST 차이와 비율 비교

RMST 차이는 실제 시간의 차이를 보여주고, RMST 비율은 상대적인 크기를 보여줍니다. 따라서 두 지표를 함께 제시하면 집단 간 생존시간 차이를 더 폭넓게 이해할 수 있습니다.

따라서 두 집단의 RMST 차이를 평가할 때는 신뢰구간과 p값을 함께 확인하는 것이 좋습니다. 앞선 사례에서 다음과 같은 검정 결과가 나타났다고 가정해 보겠습니다.

집단 간 RMST 비교 결과

실제 자료나 특정 추정 절차로부터 계산된 결과는 아닙니다.

RMST 차이의 95% 신뢰구간은 0.5개월에서 3.1개월입니다. 차이에 대한 귀무가설의 기준값은 0개월입니다. 따라서 이 결과에서 95% 신뢰구간이 0을 포함하지 않는다면 유의수준 0.05를 기준으로 통계적으로 유의한 차이와 일치합니다.

RMST 비율의 경우 기준값은 1입니다. 비율의 신뢰구간이 1을 포함하지 않는다면 두 집단의 RMST가 동일하다는 가설에 반하는 근거가 됩니다. 하지만 통계적으로 유의한 결과가 나왔다고 해서 반드시 임상적으로 중요한 효과라는 의미는 아닙니다.

실제로 1.8개월의 평균 생존시간 차이가 얼마나 중요한지는 질병의 특성, 치료 부작용, 환자의 삶의 질 등을 함께 고려하여 판단해야 합니다.

제한 시점은 평균 생존시간을 어디까지 계산할지 결정합니다. 예를 들어 12개월 RMST와 24개월 RMST는 서로 다른 기간의 생존 경험을 요약합니다. 제한 시점을 어떻게 정하는지에 따라 RMST와 집단 간 차이가 달라질 수 있습니다.

제한 시점 선택 기준

예를 들어 치료 시작 후 1년 생존이 중요한 연구에서는 12개월을 제한 시점으로 선택할 수 있습니다. 반면 장기 생존 효과가 중요한 연구라면 24개월 또는 36개월 등을 고려할 수 있습니다.

따라서 제한 시점은 가능하면 연구 목적과 관찰 기간을 고려하여 사전에 정하는 것이 좋습니다.

제한 시점이 달라지면 결과도 달라지나요?

RMST는 제한 시점까지의 생존곡선 아래 면적을 계산하므로 τ를 변경하면 결과도 달라집니다.

예를 들어 두 치료 집단의 RMST를 여러 시점에서 계산했다고 가정해 보겠습니다.

이 사례에서는 6개월까지의 RMST 차이가 0.1개월로 작았지만 24개월까지의 차이는 1.8개월로 커졌습니다. 이는 두 치료법의 생존 경험 차이가 시간이 지나면서 누적되었을 가능성을 보여줍니다. 하지만 제한 시점이 늘어난다고 해서 RMST 차이가 반드시 커지는 것은 아닙니다.

두 집단의 생존곡선이 교차한다면 RMST 차이가 감소하거나 방향이 바뀔 수도 있습니다. 따라서 RMST를 비교할 때는 특정 제한 시점의 차이뿐 아니라 Kaplan–Meier 생존곡선의 전체적인 형태도 함께 확인하는 것이 좋습니다.

예를 들어 치료법 A는 치료 초기의 생존확률이 높지만 시간이 지나면서 빠르게 감소하고, 치료법 B는 초기 생존확률이 낮지만 이후에는 비교적 안정적으로 유지된다고 가정해 보겠습니다. 이러한 경우 두 집단의 위험비가 시간에 따라 달라질 수 있습니다.

Cox 비례위험 회귀모형에서는 위험비가 시간에 따라 일정하다는 비례위험 가정을 사용합니다. 따라서 생존곡선이 크게 교차하는 상황에서는 하나의 위험비로 전체 관찰 기간의 관계를 설명하기 어려울 수 있습니다.

RMST는 생존곡선 아래 면적을 이용하므로 비례위험 가정 없이도 제한된 기간의 평균 생존시간을 비교할 수 있습니다. 다만 생존곡선이 교차하는 경우 RMST 차이가 크지 않게 나타날 수도 있습니다.

예를 들어 치료법 A가 초기에는 유리하고 치료법 B가 후기에는 유리하다면 서로 다른 기간의 생존시간 차이가 상쇄될 수 있습니다. 따라서 RMST가 생존곡선 교차 문제를 항상 해결하는 것은 아닙니다.

RMST는 정해진 기간의 평균 생존시간 차이라는 명확한 질문에 답하는 방법이며, 조기 효과와 후기 효과를 구분하려는 연구에서는 추가 분석이 필요할 수 있습니다.

Kaplan–Meier 추정법은 시간에 따른 생존확률을 계산합니다. RMST는 해당 생존곡선을 특정 시점까지 누적하여 평균적인 생존시간으로 요약합니다.

예를 들어 치료법 A의 24개월 생존확률이 70%라는 결과는 환자가 치료 시작 후 24개월까지 생존할 추정 확률이 70%라는 의미입니다. 반면 24개월 RMST가 21개월이라는 결과는 같은 기간 안에서 평균적으로 약 21개월의 생존시간을 기대할 수 있다는 의미입니다.

따라서 두 방법은 서로 대체하는 관계가 아니라 다른 관점에서 생존 결과를 설명하는 방법입니다.

RMST와 로그랭크 검정은 어떻게 다른가요?

로그랭크 검정은 두 집단의 생존함수가 동일한지 통계적으로 검정하는 방법입니다.

반면 RMST 분석은 특정 기간의 평균 생존시간을 추정하고 집단 간 차이를 직접 계산합니다.

예를 들어 로그랭크 검정 결과 p값이 0.01이었다면 두 집단의 생존함수가 동일하다는 가설에 반하는 통계적 근거가 있습니다. 하지만 그 결과만으로 환자의 평균 생존시간이 몇 개월 차이 나는지 알 수는 없습니다. RMST 비교는 이러한 시간 차이를 직접 제시합니다.

따라서 연구 목적에 따라 두 방법을 함께 보고할 수도 있습니다.

Cox 회귀는 설명변수와 순간적인 사건 발생 위험 사이의 관계를 위험비로 나타냅니다. 반면 RMST는 제한된 관찰 기간의 평균 생존시간을 계산합니다.

예를 들어 Cox 회귀에서 치료법 A의 위험비가 0.75로 나타났다면, 비례위험 가정과 다른 모형 가정이 성립한다는 조건에서 치료법 A의 순간적인 사건 위험이 비교 집단보다 25% 낮다고 해석할 수 있습니다.

반면 RMST 차이가 1.8개월이라면 정해진 기간 안에서 평균 생존시간이 1.8개월 차이 난다고 해석합니다. 두 지표는 서로 다른 질문에 답하므로 위험비를 RMST 차이로 직접 변환할 수 없습니다.

또한 비례위험 가정이 성립하지 않더라도 RMST 비교가 가능하지만, RMST 역시 적절한 중도절단 가정과 추정 가능한 관찰 범위가 필요합니다.

예를 들어 두 치료 집단 사이에 환자의 연령이나 질병 중증도가 다르게 분포한다면 이러한 변수를 통계적으로 보정한 RMST를 추정할 수도 있습니다. 이를 위해 생존회귀모형과 표준화(Standardization), 가중치 기반 방법 등을 활용할 수 있습니다.

예를 들어 연령과 질병 중증도를 고려하여 각 환자의 생존함수를 추정하고, 공통된 대상 집단의 변수 분포를 기준으로 평균 생존함수를 계산할 수 있습니다. 이후 해당 생존함수를 제한 시점까지 적분하여 보정된 RMST를 추정할 수 있습니다.

다만 어떤 보정 방법을 사용하느냐에 따라 필요한 가정과 결과의 해석이 달라집니다. 특히 관찰연구에서는 여러 변수를 보정했다고 해서 모든 교란요인이 제거되는 것은 아닙니다. 따라서 보정된 RMST 차이를 곧바로 치료의 인과효과라고 해석해서는 안 됩니다.

무작위 배정 연구에서는 무작위화가 잘 이루어지고 분석 가정이 충족된다면 집단 간 RMST 차이를 치료 효과의 지표로 활용할 수 있습니다.

중도절단이 적절하게 처리되어야 합니다.

중도절단이 사건 발생 위험과 관련되어 있다면 RMST 추정에 편향이 발생할 수 있습니다. 예를 들어 건강 상태가 나쁜 환자일수록 추적관찰에서 이탈할 가능성이 높다면 문제가 될 수 있습니다.

제한 시점까지 생존함수를 추정할 수 있어야 합니다.

RMST는 정해진 제한 시점까지의 생존곡선 아래 면적을 계산합니다. 따라서 해당 시점까지 충분한 관찰 정보가 있어야 합니다. 특히 한 집단의 추적관찰이 다른 집단보다 훨씬 일찍 종료된다면 공통된 제한 시점을 선택하는 것이 중요합니다.

사건과 관찰 시작 시점을 일관되게 정의해야 합니다.

치료 시작일을 기준으로 생존기간을 측정하는지, 진단일을 기준으로 측정하는지에 따라 결과가 달라집니다. 따라서 분석 시작 시점과 관심 사건을 명확하게 정의해야 합니다.

집단 간 비교의 불확실성을 평가해야 합니다.

RMST 추정값만 제시하면 표본 변동에 따른 불확실성을 파악하기 어렵습니다. 따라서 가능한 경우 신뢰구간과 적절한 검정 결과를 함께 보고해야 합니다.

RMST 분석에서 주의해야 할 점

RMST 결과를 해석할 때는 제한 시점과 추정의 불확실성을 함께 확인해야 합니다.

RMST를 전체 평균 생존시간으로 해석해서는 안 됩니다.

24개월 RMST가 21개월이라고 해서 환자의 전체 평균 수명이 21개월이라는 뜻은 아닙니다. 24개월이라는 제한된 기간에서 기대되는 평균 생존시간이라는 의미입니다.

제한 시점에 따라 결과가 달라질 수 있습니다.

12개월 RMST와 24개월 RMST는 서로 다른 생존 경험을 요약합니다. 따라서 제한 시점을 보고하지 않으면 결과를 정확하게 해석할 수 없습니다.

사후적으로 유리한 제한 시점만 선택하지 않아야 합니다.

여러 제한 시점을 반복해서 비교한 뒤 유의한 결과가 나온 시점만 보고하면 선택 편향이 발생할 수 있습니다. 따라서 가능하면 제한 시점을 분석 전에 정하고, 여러 시점을 탐색했다면 그 사실을 명시해야 합니다.

위험집단이 충분한지 확인해야 합니다.

제한 시점에 가까워질수록 사건 발생과 중도절단으로 인해 위험집단의 크기가 작아질 수 있습니다. 이 경우 생존함수와 RMST 추정의 불확실성이 커질 수 있습니다.

통계적 유의성과 실제 중요성을 구분해야 합니다.

RMST 차이가 통계적으로 유의하더라도 실제 치료 선택에서 중요한 수준인지는 별도로 판단해야 합니다. 예를 들어 평균 생존시간 1개월의 차이가 중요한지는 환자의 건강 상태, 치료 비용, 부작용, 삶의 질 등을 함께 고려해야 합니다.

앞서 살펴본 두 항암 치료법 비교 사례를 이용하면 다음과 같이 작성할 수 있습니다.

제시된 추정값과 검정 결과는 실제 임상시험에서 계산된 수치가 아닙니다.

실제 연구에서는 두 집단의 Kaplan–Meier 생존곡선과 추적관찰 기간, 중도절단 수, 제한 시점 선택 근거를 함께 보고하는 것이 좋습니다. 또한 RMST 차이의 임상적 의미를 설명할 때는 치료의 부작용과 환자의 삶의 질 등 다른 결과도 함께 고려할 수 있습니다.

의료 및 임상시험

서로 다른 치료법을 받은 환자의 평균 생존시간이나 질병 재발 없이 생존한 시간을 비교할 수 있습니다. 특히 위험비가 시간에 따라 달라지는 연구에서 유용한 보완 지표가 될 수 있습니다.

보건 및 역학 연구

특정 위험요인이나 건강 상태에 따라 일정 기간 동안 기대되는 사건 없는 시간에 차이가 있는지 분석할 수 있습니다.

제조업 및 신뢰성 분석

서로 다른 부품이나 장비의 제한된 사용 기간 안에서 평균 고장 없는 작동시간을 비교할 수 있습니다.

인사 및 조직 연구

서로 다른 직원 집단에서 일정 기간 동안 평균적으로 퇴사하지 않고 근무한 시간을 비교할 수 있습니다.

교육 연구

교육 프로그램별로 정해진 기간 동안 평균적으로 학업을 유지한 기간을 비교할 수 있습니다.

고객 유지 분석

구독 서비스의 계약 유형이나 고객 집단에 따라 12개월 또는 24개월 동안 평균적으로 서비스를 유지한 기간을 비교할 수 있습니다. 이처럼 RMST는 사건이 발생하기까지의 시간을 확률이나 위험비가 아닌 실제 시간 단위로 이해하고 싶은 연구에서 유용합니다.

Kaplan–Meier 추정법이 시간에 따른 생존확률을 보여주고 Cox 회귀가 순간적인 사건 발생 위험의 비율을 나타낸다면, RMST는 제한된 기간 안에서 평균적으로 얼마나 오래 생존했는지를 시간 단위로 표현합니다.

예를 들어 두 치료법의 24개월 RMST가 각각 21.0개월과 19.2개월이라면 평균 생존시간 차이는 1.8개월입니다. 이러한 결과는 위험비보다 실제 시간의 차이를 직관적으로 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

또한 RMST는 Cox 회귀의 비례위험 가정을 필요로 하지 않으므로 생존곡선이 교차하거나 위험비가 시간에 따라 달라지는 상황에서도 유용하게 활용할 수 있습니다.

다만 RMST는 선택한 제한 시점에 따라 결과가 달라지며, 중도절단과 관찰 기간의 영향을 고려해야 합니다. 따라서 연구 목적에 맞는 제한 시점을 사전에 선택하고, 신뢰구간과 생존곡선을 함께 확인하는 것이 좋습니다.