종단·생존 결합모형

만성 신장질환 환자의 신장 기능을 3개월마다 검사한다고 가정해 보겠습니다. 어떤 환자는 신장 기능이 오랫동안 안정적으로 유지되지만, 다른 환자는 검사할 때마다 기능이 빠르게 감소합니다.

연구자가 알고 싶은 것은 단순히 신장 기능이 얼마나 감소했는지가 아닙니다. 신장 기능이 감소하는 속도와 신부전 발생 위험이 어떤 관계를 가지는지 알고 싶은 것입니다.

여기에는 중요한 문제가 있습니다. 신부전이 발생한 환자는 이후 예정된 검사에 참여하지 못할 수 있습니다. 따라서 시간이 지날수록 상태가 비교적 좋은 환자의 검사 결과만 남게 될 가능성이 있습니다.

반복 측정값만 따로 분석하면 이러한 관찰 중단 문제를 충분히 고려하지 못할 수 있습니다. 반대로 생존분석만 수행하면 환자마다 다르게 나타나는 신장 기능의 변화 과정을 제대로 반영하기 어려울 수 있습니다.

이러한 문제를 다루기 위한 방법이 종단·생존 결합모형(Joint Longitudinal–Survival Model)입니다.

결합모형은 시간에 따라 반복 측정한 값과 사건 발생까지의 시간을 하나의 통계모형에서 함께 분석합니다. 이를 통해 측정값의 현재 수준이나 변화 속도가 사건 발생 위험과 어떤 관계를 가지는지 추정할 수 있습니다.

이번 글에서는 결합모형의 구조와 분석 원리, 실제 연구 사례, 결과 해석, 동적 예측, Cox 회귀와의 차이, 주요 가정과 주의사항을 살펴보겠습니다.

첫 번째는 종단자료(Longitudinal Data)입니다. 동일한 사람이나 대상에게서 여러 시점에 반복 측정한 값입니다. 두 번째는 생존자료(Survival Data)입니다. 특정 사건이 발생하기까지의 시간과 사건 발생 여부를 기록한 자료입니다.

예를 들어 신장질환 연구에서는 다음 두 가지 결과를 함께 분석할 수 있습니다.

결합모형은 신장 기능이 시간에 따라 어떻게 변화하는지 추정하면서, 그 변화가 신부전 발생 위험과 어떤 관계를 가지는지도 분석합니다. 여기서 중요한 점은 두 결과를 단순히 별도로 분석한 뒤 비교하는 것이 아니라는 사실입니다. 결합모형은 두 결과 사이의 관련성을 통계모형 안에 직접 포함합니다.

이를 통해 반복 측정값의 관측오차와 환자별 변화 차이를 고려하고, 사건 발생 때문에 반복 측정이 중단되는 상황도 적절한 가정하에서 함께 다룰 수 있습니다.

예를 들어 환자의 신장 기능이 시간에 따라 얼마나 감소하는지, 환자마다 감소 속도가 어떻게 다른지 추정할 수 있습니다. 한편 신부전 발생 위험은 Cox 회귀분석으로 분석할 수 있습니다. 하지만 두 분석을 따로 수행하면 몇 가지 문제가 발생할 수 있습니다.

첫째, 반복 측정값에는 관측오차가 존재합니다.

신장 기능 검사값은 실제 건강 상태뿐 아니라 측정오차나 일시적인 신체 상태의 영향을 받을 수 있습니다. 관찰된 검사값을 그대로 생존모형에 넣으면 이러한 오차가 위험과의 관계를 왜곡할 수 있습니다.

둘째, 환자마다 측정값의 변화 과정이 다릅니다.

두 환자의 현재 신장 기능이 같더라도 한 환자는 오랫동안 안정적으로 유지했고, 다른 환자는 최근 급격하게 감소했을 수 있습니다. 따라서 현재 측정값뿐 아니라 변화 속도도 중요한 정보가 될 수 있습니다.

셋째, 사건 발생으로 반복 측정이 중단될 수 있습니다.

신부전이 발생한 환자에게서는 이후의 예정된 검사값을 관찰하지 못할 수 있습니다. 이러한 관찰 중단이 환자의 건강 상태와 관련되어 있다면 반복 측정자료를 독립적으로 분석할 때 편향이 발생할 수 있습니다. 결합모형은 이러한 문제를 하나의 분석 구조에서 다루도록 설계됩니다.

종단 하위 모형(Longitudinal Submodel)

시간에 따른 반복 측정값의 변화를 분석합니다. 대표적으로 선형 혼합효과모형을 사용할 수 있습니다. 예를 들어 신장 기능의 평균 변화와 환자별 시작 수준, 변화 속도의 차이를 추정할 수 있습니다.

생존 하위 모형(Survival Submodel)

사건이 발생하기까지의 시간과 발생 위험을 분석합니다. Cox형 비례위험 모형이나 모수적 생존모형 등을 활용할 수 있습니다.

두 하위 모형의 연결

결합모형은 두 하위 모형을 환자별 잠재적인 측정값의 변화 과정이나 공유 랜덤효과(Shared Random Effects) 등을 통해 연결합니다.

이러한 연결을 통해 신장 기능의 수준이나 변화 속도가 신부전 발생 위험과 얼마나 관련되어 있는지 추정할 수 있습니다. 다만 어떤 방식으로 두 하위 모형을 연결하느냐에 따라 분석 결과의 의미가 달라집니다.

환자의 신장 기능을 확인하기 위해 3개월마다 추정 사구체여과율(eGFR)을 측정했습니다. eGFR은 신장이 혈액을 얼마나 잘 여과하는지 평가하는 지표로, 일반적으로 값이 낮을수록 신장 기능이 저하되었을 가능성을 나타냅니다.

이 예제에서는 연구에서 사전에 정한 신부전 사건의 발생 시점을 별도로 기록했다고 가정하겠습니다.

연구 데이터

환자마다 실제 측정 횟수는 다를 수 있습니다. 일부 환자는 36개월까지 검사를 받았지만, 다른 환자는 신부전 발생이나 추적 종료로 더 일찍 검사가 중단되었을 수 있습니다. 연구 질문은 다음과 같습니다.

이 질문에 답하기 위해 반복 측정된 eGFR과 신부전 발생시간을 함께 이용하는 결합모형을 적용할 수 있습니다.

예를 들어 세 환자의 신장 기능이 다음과 같이 측정되었다고 가정하겠습니다.

환자별 eGFR 변화 예시

단위: mL/min/1.73m²

세 환자는 시작 시점의 eGFR이 모두 55였지만, 이후 변화 양상은 달랐습니다. 환자 A는 12개월 동안 55에서 52로 완만하게 감소했습니다. 환자 B는 43까지 감소했고, 환자 C는 30까지 빠르게 감소했습니다. 종단 하위 모형은 이러한 환자별 차이를 추정합니다.

예를 들어 혼합효과모형에서는 전체 환자의 평균적인 신장 기능 감소 추세와 환자별 시작 수준 및 변화 속도의 차이를 함께 분석할 수 있습니다. 이러한 환자별 추정 변화 과정은 이후 생존 하위 모형과 연결됩니다.

단, 표에 제시된 다섯 번의 측정만으로 각 환자의 실제 신장 기능 변화가 반드시 직선 형태라고 판단할 수는 없습니다. 실제 연구에서는 필요에 따라 비선형 변화도 고려해야 합니다.

결합모형에서는 이 위험이 반복 측정값의 추정 변화 과정과 관련될 수 있도록 설정합니다. 대표적인 현재값 연결(Current-Value Association) 모형은 다음과 같이 표현할 수 있습니다.

여기서 각 기호의 의미는 다음과 같습니다.

이 모형에서는 eGFR의 현재 추정 수준과 신부전 발생 위험 사이의 관계를 분석합니다. 예를 들어 α가 음수로 나타난다면 eGFR이 높을수록 신부전 발생 위험이 낮은 방향의 관계를 의미할 수 있습니다.

하지만 계수의 크기를 해석할 때는 eGFR의 측정 단위와 모형에 포함한 다른 변수들을 함께 고려해야 합니다. 또한 이 관계는 관찰자료에서 추정된 통계적 관련성이며, eGFR을 인위적으로 변화시키면 위험이 같은 비율로 달라진다는 인과적 의미는 아닙니다.

대표적으로 현재값, 변화 속도, 누적 이력 등을 이용할 수 있습니다.

예를 들어 환자 A와 B의 현재 eGFR이 모두 40이라고 가정해 보겠습니다. 환자 A는 지난 1년 동안 eGFR이 42에서 40으로 소폭 감소했습니다. 반면 환자 B는 65에서 40으로 빠르게 감소했습니다.

현재값만 이용하는 모형에서는 두 환자의 현재 eGFR이 동일하므로 해당 변수에 의한 위험 차이가 나타나지 않습니다. 하지만 변화 속도를 함께 연결한 모형에서는 두 환자의 감소 속도가 다르다는 정보를 반영할 수 있습니다.

따라서 연구자가 중요하게 생각하는 것이 현재 건강 상태인지, 상태가 악화되는 속도인지에 따라 연결 구조를 선택해야 합니다. 연결 구조가 달라지면 계수의 단위와 해석도 달라질 수 있습니다.

해석을 쉽게 하기 위해 eGFR을 5단위 증가를 기준으로 나타냈습니다.

생존 하위 모형 결과

실제 환자 자료에서 계산한 값은 아닙니다.

eGFR의 위험비는 0.78로 나타났습니다. 이는 연령과 당뇨병 여부가 동일하고 다른 모형 조건이 같을 때, 추정 eGFR이 5단위 높은 상태에서 순간적인 신부전 발생 위험이 약 22% 낮게 나타났다는 의미입니다.

예를 들어 eGFR이 10단위 차이 난다면 동일한 로그선형 관계를 가정할 때 위험비는 다음과 같습니다.

따라서 eGFR이 10단위 높은 경우 순간적인 위험이 약 39% 낮은 방향의 관계를 갖는다고 해석할 수 있습니다. 당뇨병이 있는 환자의 위험비는 1.46으로, 다른 모형 조건이 같을 때 당뇨병이 없는 환자보다 순간적인 신부전 발생 위험이 약 46% 높게 나타났습니다.

반면 연령의 95% 신뢰구간은 1을 포함하므로 유의수준 0.05에서 통계적으로 유의한 관련성이 확인되지 않았습니다.

이 예제는 현재값 연결모형을 사용했으므로 eGFR의 감소 속도 자체에 대한 위험비는 포함되어 있지 않습니다. 감소 속도에 대한 별도의 해석이 필요하다면 해당 연결항을 추가한 모형을 적합해야 합니다.

예를 들어 신장 기능이 빠르게 악화된 환자일수록 신부전이 일찍 발생한다고 가정해 보겠습니다. 신부전이 발생하면 연구에서 정한 기존의 eGFR 추적관찰이 중단될 수 있습니다.

이 경우 24개월이나 36개월 시점까지 검사 기록이 남아 있는 환자는 신장 기능이 상대적으로 양호한 환자일 가능성이 있습니다. 따라서 사건 발생을 고려하지 않고 남아 있는 환자의 평균 eGFR만 계산하면 전체 환자의 신장 기능 변화가 실제보다 완만하게 나타날 수 있습니다.

이를 정보성 관찰 중단(Informative Dropout) 문제라고 합니다. 종단·생존 결합모형은 반복 측정 과정과 사건 발생 과정을 함께 모형화하여 이와 같은 문제를 다룰 수 있습니다.

이를 동적 예측(Dynamic Prediction)이라고 합니다. 예를 들어 한 환자가 치료 시작 후 6개월까지 신부전을 경험하지 않았고, 그동안 eGFR을 세 번 측정했다고 가정하겠습니다. 이 환자의 검사 기록을 이용하여 앞으로 12개월 동안 신부전이 발생하지 않을 조건부 확률을 추정할 수 있습니다.

이후 9개월과 12개월 시점에 새로운 검사 결과가 추가되면 이를 반영하여 예측을 다시 계산할 수 있습니다.

환자별 동적 예측 예시

각 시점까지 신부전이 발생하지 않았다는 조건에서 계산된 예측확률을 가정합니다.

이 환자의 eGFR이 감소하면서 향후 12개월의 예측 신부전 발생 확률이 높아지는 모습을 확인할 수 있습니다. 다만 이는 같은 12개월 구간에 대한 예측을 반복한 것이 아닙니다. 각 예측 시점에서 이후 12개월이라는 새로운 기간을 대상으로 예측한 결과입니다.

또한 개인별 예측확률이 실제 임상 의사결정에 적합한지는 별도의 검증이 필요합니다. 예측모형을 구축한 자료에서 좋은 결과가 나타났더라도 다른 병원이나 환자 집단에 적용했을 때 동일한 성능이 유지된다고 보장할 수는 없습니다.

혼합효과모형은 신장 기능이 시간에 따라 어떻게 변화하는지 알고 싶을 때 적합합니다. Cox 회귀는 사건 발생 위험과 설명변수의 관계에 관심이 있을 때 유용합니다. 시간가변 공변량을 이용하면 측정값의 변화를 생존모형에 반영할 수도 있습니다.

하지만 측정오차가 있거나 반복 측정의 중단이 사건 발생과 관련되어 있는 경우에는 일반적인 시간가변 Cox 회귀만으로 충분하지 않을 수 있습니다. 결합모형은 반복 측정값 자체의 변화와 사건 발생을 동시에 분석하고 두 과정 사이의 관련성을 모형화한다는 점에서 차이가 있습니다.

다만 계산과 모형 설정이 더 복잡하므로 모든 생존분석에 결합모형이 필요한 것은 아닙니다.

반복 측정값의 변화 형태

eGFR이 시간에 따라 선형적으로 감소한다고 가정했지만 실제로는 특정 시점부터 급격하게 감소할 수 있습니다. 필요한 경우 스플라인이나 비선형 변화를 고려해야 합니다.

환자별 변동 구조

환자마다 시작 수준만 다른지, 감소 속도도 다른지 검토해야 합니다. 랜덤효과 구조가 부적절하면 변화 과정이 잘못 추정될 수 있습니다.

생존모형의 가정

기본 생존 하위 모형에 비례위험 구조를 사용했다면 해당 가정과 효과의 시간 변화를 확인해야 합니다.

연결 방식의 선택

현재 eGFR 수준과 위험을 연결할 것인지, 감소 속도 또는 누적 이력까지 고려할 것인지에 따라 결과가 달라질 수 있습니다.

측정 시점과 사건의 순서

신부전 발생 이후의 검사값을 이전 시점의 위험을 설명하는 데 사용해서는 안 됩니다. 예측 시점에서 실제로 이용할 수 있는 정보만 사용해야 합니다.

모형의 수렴과 안정성

결합모형은 추정해야 할 파라미터가 많고 계산이 복잡할 수 있습니다. 따라서 수렴 여부, 랜덤효과 추정, 모수의 불확실성 등을 확인해야 합니다.

예측 성능 검증

동적 예측이 목적이라면 구분 성능뿐 아니라 예측확률의 보정 상태와 시간에 따른 성능을 확인해야 합니다. 가능하면 별도의 환자 자료로 외부 검증을 수행하는 것이 좋습니다.

특히 연결 방식은 단순한 기술적 설정이 아니라 연구 질문에 직접 영향을 주는 선택입니다. 현재 수준과 감소 속도는 서로 다른 임상적 의미를 가지므로 이를 구분해 해석해야 합니다.

환자별 변화 과정을 시각화하고 실제 관측값과 모형의 적합 정도도 확인할 수 있습니다. 앞서 살펴본 연구를 이용하면 다음과 같이 작성할 수 있습니다.

실제 결과 보고에서는 반복 측정 횟수와 실제 사건 수, 중도절단 수, 추정방법, 종단 하위 모형의 계수, 두 모형의 연결계수와 모형 진단 결과를 추가로 제시해야 합니다. 동적 예측을 수행했다면 예측 시점과 예측 기간을 명확하게 밝히고, 해당 예측모형의 성능 검증 결과도 함께 보고하는 것이 좋습니다.

일반적인 혼합효과모형이 반복 측정값의 변화에 중점을 두고, Cox 회귀가 사건 발생 위험에 중점을 둔다면 결합모형은 두 결과의 연관성을 하나의 통계적 구조에서 추정합니다.

예를 들어 신장 기능을 반복 측정한 환자 자료에서는 eGFR의 현재 수준이나 감소 속도가 신부전 발생 위험과 어떤 관계를 가지는지 분석할 수 있습니다.

또한 사건 발생으로 반복 측정이 중단되는 문제를 적절한 모형 가정하에서 다룰 수 있으며, 새로운 검사 결과를 반영하여 환자별 사건 발생 위험을 다시 예측하는 동적 예측에도 활용할 수 있습니다.

다만 결합모형은 두 하위 모형과 연결 구조를 모두 적절하게 설정해야 하며, 추정과 검증이 일반적인 회귀분석보다 복잡할 수 있습니다.